万络撤出市场带来的困惑
对于制药工业来说最具戏剧性的事件，莫过于Merck&Co的COX-2选择性镇痛药万络(Vioxx, rofecoxib)在2004年9月最后确认其心血管副作用之后撤出市场。起初，Pfizer公司的昔乐葆(Celebrex, celecoxib) 似乎要占领万络25亿美元的市场；可是到了年底，Pfizer公司也因其昔乐葆的心血管问题的增加而受到打击。万络撤出市场是由APPROVe研究结果突然引发的。许多专家大声疾呼，我早就跟你们说过要多做些心血管方面的研究工作。但Merck公司认为，这些结果是原来没有想到的，但他们还是按照数据的警告尽可能快地采取了措施。
这个事件使“考昔”(coxib) 类药物陷入了混乱，管理机构不得不对这种混乱局面进行梳理。尤其是Merck公司的后续产品Arcoxia (etoricoxib) 和Novartis公司的产品Prexige (lumiracoxib)，这两个产品正在美国进行审批，它们的前途充满了疑团。
1． APPROVe试验叫停
由2700名患者组成的APPROVe试验，原本是为研究万络是否能预防结肠
内腺瘤样息肉癌变前恶性增长的复发而设计的。万络在美国被批准用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎、急性疼痛和原发性痛经，在欧洲批准用于风湿性关节炎和骨关节炎，而对腺瘤的研究有可能在将来扩展此药的应用范围。然而，独立安全监控委员会，在发现服用万络18个月以上的患者与服用安慰剂的患者相比，心血管事件的数目有所提高之后，要求停止此项试验。数据表明，在长期用药者中，万络组每1000名患者有15人发生心脏病或中风，而安慰剂组只有7.5人，尽管死亡率是近似的。
与万络相关的心血管问题未能在早期被制止的原因之一，是当时还没有进行长期安慰剂对照试验，因为让人们服用安慰剂延长疼痛时间被认为是不道德的。然而，APPROVe试验的结果在一定程度上是由此药的其他试验先入为主。其中包括2000年进行的VIGOR试验，结果表明万络与老的非甾体抗炎产品萘普生（naproxen）相比，心血管事件增加了5倍。Merck坚持认为萘普生有益抗血栓形成的作用对这些结果有关。Merck指出，该试验还使用了50毫克剂量万络，而这个剂量是未被推荐长期使用的。但在VIGOR试验之后，万络的心脏毒性证据继续积累，流行病学研究也发现越来越多的对这个药物的不利之处。
Merck称，万络撤出市场预计将会影响到全世界200万患者。有些人甚至怀疑，Merck是否要与其他制药公司进行合并以维持其生存，因为万络的失败使2004年若干在研产品的中止达到了顶点。在第三季度，随着万络撤出全世界市场，Merck的利润下降了28.7%，达13亿美元。世界各国的管理机构都迅速行动起来，意大利和丹麦警告患者立即停止治疗，挪威、英国和加拿大建议使用该产品的人们尽可能快地与医生取得联系。印度禁止使用所有罗非考昔(rofecoxib)制剂，要求医生使用其他COX-2选择性抑制剂，对于心脏病患者要慎重。
2． 批评与非难
面对怎么会让一个有问题的药物获得通过的批评，美国食品药品监督管理局
(FDA)于2005年2月16-18日召开了有关“考昔”类药物的咨询委员会会议。欧洲药品评价局(EMEA)也将对这类药物进行复审。美国参议院财政委员会的一次听证会，听取了有关万络应该较早地撤消或根本就不应该首先在美国批准的证词。一个有争议的数字是，据FDA药物安全性办公室David Graham博士估计，直到万络被撤消为止，在美国有88000-139000人可能已经受到万络心血管副作用的影响，其中30-40%的患者正面临着死亡。许多科学团体人士认为，忽略了VIGOR试验早期出现的征兆和流行病学研究。
心脏病专家Eric Topol博士是“考昔” 类药物最强烈的批评者之一，他在《新英格兰医学杂志》上发表文章指出，“在临床试验中，已经注意到了许多预警征兆，这种灾难是有可能避免的”。他还对FDA没有抓住机会迫使Merck公司在患有冠状动脉病的患者中进行试验表示沮丧，因为冠状动脉病在关节炎患者中比普通人群更为普遍。他批评这种“冒险”本性，APPROVe试验正是由于这种冒险性揭示了心血管的危险性。田纳西州那什维尔Vanderbilt医学院的Alistair Wood博士说，Merck进行的试验因导致心血管风险而告失败，这是对整个制药工业的控告。他认为，“有8400多万人服用了这种药物，在过去四年半中我们什么都没做，这就是一个大问题。”
11月份出版的《柳叶刀》称，当早在2000年公布新的中期分析之后，万络就应该尽快地撤消，因为这项分析已经表明，服用万络心肌梗死的风险确实比较高。这项分析还反驳了在APPROVe试验中看到的，心血管风险的增加是发生在18个月之后的观点，因为无论是在长时间还是短时间用药的患者中，万络引起的心血管风险都是比较大的。
工业评论家们，对Merck和管理机构对万络和其他“考昔”类药物失去警觉感到不悦。公共卫生研究集团的Sidney Wolfe博士说，VIGOR试验已经出现了明显的心血管征兆，FDA就应该责令Merck和其他生产商重新进行试验。他还指责Merck试图在其销售活动中贬低万络的潜在心血管危险，这也促成FDA“忘记”在万络的标签中加入来自VIGOR的信息，未把这些信息放在警告框内。但Merck毫无悔过之意，他们说《柳叶刀》的分析，可再次被萘普生的保护作用解释。对批评的回答是不进行新的心血管试验，Merck称APPROVe的第二个目标和正在进行的其他一些试验，将共同对心血管的安全性做出评价。
学者们对于万络失败背后的原因有他们自己的看法。宾西法尼亚大学的药理学家Garrett FitzGerald博士说，试验的结果正好可以用他的理论加以解释，即COX-2选择性抑制剂破坏了抗血栓形成的前列环素(prostacyclin)和形成凝血酶原的凝血恶烷(thromboxane)之间的平衡，这两个因子对于心血管的自我平衡是基本的要素。有些人推测，万络之所以对心血管不利，是由于它的结构与其他COX-2类药物不同；另外一些人则怀疑，万络引起高血压的倾向可能是重要的，尽管Merck强调该因素在APPROVe试验中并未预测心血管副作用。
万络被撤消之后，各公司迅速对患者和投资人进行安抚，说这并不是类别性作用。Merck在做出这一澄清时是非常痛苦的，因为该公司的后续产品Arcoxia正在美国等待批准，而在世界有的地方已经上市。Pfizer 希望在万络撤消之后昔乐葆(Celebrex)能成为被选择的“考昔”，并强调该产品和其所经销的其他COX-2 类产品的安全性，包括伐地考昔(valdecoxib, Bextra)和静脉产品帕拉考昔(parecoxib, Dynastat)。但这类药物的前景是每况愈下，在12月FDA又禁止在冠状动脉搭桥术患者中使用Bextra，因为在试验Bextra加Dynastat的病例中，心血管的风险性显著增加。
3．APC试验结果
对于Pfizer来说也并不幸运，到2004年底，甚至连昔乐葆也未能逃脱心血
管副作用的幽灵。12月中旬，2000病例的APC试验（与Merck的APPROVe试验目的类似）表明，昔乐葆治疗的患者比服用安慰剂的人群发生心血管事件要多。APC试验的结果证明了专家们是正确的，他们早在万络被撤消之前就一直对“考昔”类药物表示忧虑。FitzGerald博士说，“这个结果结束了关于是否是类别性作用的争论。我们现在从Vioxx、Bextra和Celebrex的对照试验中得到了确凿证据。心血管病的高危患者应该避免使用这类药物的任何一种。”然而，Pfizer的主席兼首席执行官Hand McKinnell说，另外一项长期肿瘤试验（PreSAP）并未显示昔乐葆增加心血管危险。另外，考虑到在美国每年有16500名患者死于与老的非甾体抗炎药相关的胃肠出血，医学上对昔乐葆的需求量仍然很大。
最终在12月底，FDA发布了一项“公共卫生报告”，建议患者应该把COX-2选择性抑制剂作为治疗的第二选择，除非他们是胃肠出血高危患者或使用非甾体抗炎药“不能奏效”。但FDA发出一个为了防止误解的通知，指出有关Vioxx、Bextra和Celebrex的数据是初步的，而且只是一个暂时性措施，在2月份将作出较为全面的复审。
4． 后续产品动摇
如果说在未来数月对现有“考昔”类药物似乎还不能确定的话，那么对于
Novartis的Prexige和Merck的Arcoxia情况就更加危险了，因为这两个产品都还在FDA的审评中。Prexige已经经受了一次打击，当该产品等待EMEA的“考昔”复审时，Novartis于2004年11月撤消了在欧洲提交的申请。现在还不清楚，这个产品在欧洲要拖延多长时间；初期评审就需要一年，而这次评审范围更加广泛。该公司可以从其一年期TARGET试验中得到某些安慰，在该试验中Prexige对心血管和胃肠终点表现均很好。
Arcoxia也遇到了一些问题，因为该产品PDUFA日期仅在万络撤消数周之后，就在这个时候，FDA给Merck发去一封有关Arcoxia批准的信件，要求提供更多的安全性和有效性数据。甚至在万络被撤消之前，分析家们已经在推测，FDA可能希望看到20000名患者心血管安全性MEDAL试验数据，而这个试验在2006年之前是不大可能完成的。
5． 前景仍不明朗
从2004年秋天暴露出来的数据看，心血管危险似乎是一个类别性的作用。
COX-2选择性抑制剂留下了太多的疑惑，人们不禁要问这类药物到底有什么值得保留的作用。这些获得某种溢价价格产品的设计是为了减轻疼痛，并比原有选择性较低的非甾体抗炎药的胃肠副作用更小。然而，只有Vioxx和Prexige令人信服地表明，在胃肠方面优于老的非甾体抗炎药。
人们还在继续推测，FDA是否对所有这类药物都将设置一个黑框警告，或者是否将限制这类产品在有心血管危险因素的患者中应用。但有一点是确定无疑的，对于COX-2选择性抑制剂来说，2005年将是又一个在巨浪中航行的一年。
（王普善 编译）